Sperimentazione clinica

A.  Sperimentazione clinica

• Dopo aver ricevuto l’autorizzazione di AIFA ed il parere favorevole del Comitato Etico, è necessario acquisire la delibera di autorizzazione della Direzione Generale del centro clinico al fine di attivare il centro?
  Premesso che, ove applicabile, un contratto tra il Promotore ed il centro clinico è necessario, per attivare il centro ogni struttura sanitaria potrebbe avere procedure proprie che il Promotore dovrà verificare.
• Il provvedimento AIFA di autorizzazione alla sperimentazione clinica ha una scadenza?
  No, a meno che non vengano meno i presupposti tecnico-scientifici, o ve ne siano di nuovi sostanziali, in grado di modificare la validità di uno qualunque degli elementi inclusi nella domanda che è stata autorizzata da AIFA. Si ricorda ad ogni buon fine che AIFA ha facoltà di sospendere o interrompere definitivamente una sperimentazione clinica autorizzata (DM 21.12.2007 Allegato 1 sez. 4.2.9).
• .Un Promotore intende sottomettere la domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica presentando un IMPD di cui non è il titolare. Tale IMPD è stato già presentato ad AIFA dal titolare. Ai fini della validazione della domanda, è sufficiente l'invio di una cross reference letter?
  Si. Si può presentare una cross reference letter in cui il titolare dell'IMPD consente al Promotore di far riferimento all’IMPD già inviato ad AIFA da altro Richiedente (Determina AIFA n. 1709/2015 Tabella II). Nella cross reference letter deve essere indicata data e versione del documento a cui si intende fare riferimento.
• Il Promotore intende recepire le motivazioni che hanno portato al parere non favorevole (o al diniego dell’autorizzazione) e fornire i relativi chiarimenti. E' possibile modificare il parere (od il provvedimento) relativo alla valutazione di una sperimentazione clinica / emendamento sostanziale, da non favorevole (dal diniego) a favorevole (ad autorizzazione)?
  La modifica del parere (o del provvedimento) rilasciato non è consentita. Il Promotore può ripresentare la domanda recependo le motivazioni che hanno portato all'esito non favorevole.

B.  Emendamenti sostanziali

• Come devono essere presentati gli emendamenti sostanziali?
  Nel presentare domanda di autorizzazione di un emendamento sostanziale, ciascuna modifica ritenuta sostanziale deve essere singolarmente descritta, con le revisioni evidenziate (cioè con il testo “presente” e “proposto” a confronto – vedi l’esempio in tabella più avanti) ed accompagnata, oltre che dalla documentazione tecnica pertinente, da:
  • motivi per apportarla;
  • le motivazioni per considerare la modifica sostanziale.

Dal punto di vista formale è raccomandabile, soprattutto se le modifiche sono più di una, presentare le informazioni in una tabella come di seguito rappresentato:

Nel caso in cui le modifiche sostanziali siano molto estese, oltre alla tabella di cui sopra, è necessario presentare una nuova versione dell’intero documento, in modalità revisione (track changes) e modificata (clean).

La tabella di cui sopra può essere un documento a se stante o essere parte integrante del documento oggetto di modifiche.

• Come devono essere presentati gli emendamenti non sostanziali?
  Gli emendamenti non sostanziali non devono essere presentati all’Autorità Competente bensì notificati al Comitato etico. Nel caso in cui il Promotore presenti, contestualmente ad una domanda di autorizzazione ad un emendamento sostanziale, anche eventuali modifiche non sostanziali, occorre sottolineare che oggetto della valutazione dell’Autorità Competente saranno i soli emendamenti presentati come sostanziali (vedi FAQ precedente) e, pertanto, solo a questi sarà riferito il provvedimento finale.
  In ogni caso, il Promotore tiene traccia di tutte le modifiche apportate e ne rende disponibile la relativa documentazione qualora l’Autorità Competente ne faccia richiesta.
• L'estensione della durata della sperimentazione è considerato un emendamento sostanziale o non sostanziale?
  La responsabilità di definire la sostanzialità di un emendamento è del Promotore.
  Alcuni esempi di modifiche non sostanziali che riguardano la durata della sperimentazione sono elencati nella linea guida “Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1) (2010/C 82/01)” (punto 120):
  • un leggero aumento della durata della sperimentazione (<10 % del periodo complessivo della sperimentazione);
  • un aumento del >10 % della durata complessiva della sperimentazione, a patto che:
    • non sia prolungata l'esposizione al trattamento con il medicinale in fase di sperimentazione, e
    • la definizione di cessazione della sperimentazione rimanga invariata, e
    • i meccanismi di monitoraggio rimangano invariati;".
• Il cambio del Rappresentante legale del Promotore (campo B.2.1 dell'Appendice 5), è un emendamento sostanziale o non sostanziale?
  Il cambio del Rappresentante legale del Promotore nella Comunità Europea è un emendamento sostanziale da notificare all'Autorità Competente e ai Comitati etici interessati (DM 21.12.2007 Appendice 4 sez. 4.1).
• Il cambio della persona di riferimento del Rappresentante legale del Promotore (campo B.2.2 dell'Appendice 5), è un emendamento sostanziale o non sostanziale?
  Il cambio della persona di riferimento del Rappresentante legale del Promotore nella Comunità Europea, in accordo al punto 124 della linea guida CT-1 del 2010, è un emendamento non sostanziale.

C.  Stato della sperimentazione

• Il Promotore intende interrompere l’arruolamento dei pazienti (ad esempio per motivi di reclutamento insoddisfacente) e proseguire la sperimentazione clinica con i pazienti già arruolati. Come deve essere gestita tale comunicazione?
  L’interruzione dell’arruolamento rientra nel contesto degli emendamenti urgenti ed in particolare nella sospensione temporanea della sperimentazione (DM 21.12.2007 Allegato 1 sez. 4.2.8). Tale misura deve essere comunicata al massimo entro 15 giorni.
  Qualora il Promotore decidesse di riprendere la sperimentazione temporaneamente sospesa proseguendo con i soli pazienti già arruolati, deve presentare domanda di autorizzazione di emendamento sostanziale. In questo contesto è opportuno che il Promotore tenga in considerazione, tra le altre cose, l’impatto sulla sperimentazione clinica della riduzione della dimensione campionaria rispetto a quella inizialmente prevista.
• Il Promotore decide di non riprendere una sperimentazione temporaneamente sospesa. Come deve essere gestita tale comunicazione?
  Il Richiedente deve inoltrare la notifica di conclusione anticipata della sperimentazione clinica attraverso l'Appendice 12 (DM 21.12.2007, Allegato 1 paragrafo 4.3.2.2).
• Entro quanto deve essere inviata la notifica di conclusione anticipata della sperimentazione clinica?
  Qualunque siano le ragioni, la notifica di conclusione anticipata della sperimentazione clinica deve essere inviata al più presto e comunque entro 15 giorni dalla data della decisione del Promotore (DM 21.12.2007 Allegato 1 paragrafo 4.3.2.1).

D.  Sicurezza

• Per uno studio clinico multicentrico multi-nazione, quali SUSAR devono essere comunicate al Comitato etico coordinatore?
  In accordo alla Determinazione AIFA n. 9/2012 che adotta la linea guida CT3 “Communication from the Commission — Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (CT-3) (2011/C 172/01), il Promotore è tenuto a notificare al Comitato etico che ha espresso il parere unico le SUSAR verificatesi sul territorio nazionale: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2011_c172_01/2011_c172_01_en.pdf, paragrafo 7.5.

E.  Questioni generali

• Un Promotore ubicato in Svizzera deve avere un Rappresentante legale nella Comunità Europea?
  Si. In accordo all’articolo 20 del D.Lvo 211/2003, il Promotore ubicato in Svizzera, Paese terzo, deve avere un Rappresentante legale nella Comunità Europea per poter condurre sperimentazioni cliniche nel territorio comunitario.
•  Qual è il ruolo e la responsabilità del Rappresentante legale di un Promotore?
  Dettagli al riguardo sono forniti al punto 2 del documento Q&A v.11 del Vol.10 di EudraLex: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/ctqa_v11.pdf.
• Il protocollo di studio prevede l'utilizzo, come IMP, di un medicinale con AIC di fascia C. Gli oneri del prodotto medicinale sono a carico del Promotore?
  Si. In accordo al DM 21.12.2007 Allegato 1 sezione 3, gli oneri degli IMP e dei PeIMP sono a carico del Promotore.
• Il Comitato etico deve sostituire temporaneamente un componente che deve assentarsi per un periodo prolungato. E' necessario procedere alla sostituzione definitiva del componente?
  La normativa vigente stabilisce la composizione dei Comitati etici (DM 08.02.2013 art. 2 comma 5): è in capo al Comitato etico, attraverso il proprio regolamento previsto dal DM 08.02.2013 art. 4 comma 1, garantire che i dettami della norma siano rispettati anche per quanto concerne la presenza continuativa delle figure minime obbligatorie.
• Quali sono le fasi di sviluppo per arrivare all'autorizzazione all’immissione in commercio di un prodotto medicinale?
  L'iter per lo sviluppo di un prodotto medicinale con la finalità di chiederne l’autorizzazione all’immissione in commercio, prevede, in generale, che alla fase di sviluppo non-clinico segua la conduzione di sperimentazioni cliniche volte a valutare la tollerabilità del medicinale sull'uomo (studi di FASE I), esplorarne l'attività terapeutica (studi di FASE II) e confermarne poi l'efficacia (studi di FASE III).

Una panoramica sullo sviluppo clinico del farmaco è presentata nelle linee guida ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE al link di seguito:

• http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/efficacy-guidelines.html, in particolare la linea guida E8 " GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS" e la linea guida  "GUIDELINE ON STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-INHUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS" (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002988.pdf).

Inoltre è possibile fare riferimento alla normativa vigente sulla sperimentazione clinica, tra cui:

1. il DM 15.07.1997 che recepisce le linee guida europee sulle norme di buona pratica clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali;
2. il D.Lvo 211/2003 "Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico";
3. il D.Lvo 200/2007 "Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali";
4. il DM 21 dicembre 2007 "Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’Autorità Competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al Comitato Etico".

A conclusione dello sviluppo clinico del farmaco può essere presentata la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale. Ai fini della richiesta di detta autorizzazione, dovrà essere presentato un dossier che contenga, in formato standard, le informazioni a supporto della qualità, della sicurezza e dell’efficacia del prodotto medicinale.

Per i dettagli relativi all'autorizzazione all'immissione in commercio di un farmaco consultare il D.Lvo 219/2006 "Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE”.

• Il paziente affetto da malattia rara deve recarsi al centro di sperimentazione che, sebbene di eccellenza, non è il centro di riferimento per quella particolare patologia. E' possibile procedere con il rimborso delle spese?
  Si. Si può prevedere il rimborso delle spese sostenute dai pazienti per recarsi al centro di sperimentazione qualora la sperimentazione clinica venga svolta in centri altamente specializzati e coinvolga malattie particolari o rare, determinando la necessità di lunghi tragitti da parte dei pazienti (DM 21.12.07 Allegato 2 paragrafo 6.1.2.8).
  In ogni caso la materia è di competenza del Comitato etico che, nell’esprimere il proprio parere, ha la responsabilità di tenere in considerazione – fra i tanti aspetti – anche la congruità degli eventuali rimborsi per le spese sostenute dai pazienti.
• A seguito della chiusura di una sperimentazione clinica, il Promotore intende utilizzare il farmaco in studio presente al centro per trattare i pazienti in accordo al DM 8 maggio 2003. E' possibile? come deve essere gestita la ri-etichettatura?
  Fermo restando la sussistenza dei criteri previsti dal DM 08.05.03, nulla osta che la scorta di medicinale sperimentale ancora presente al centro possa essere utilizzata nell’ambito dell’uso compassionevole purché tutta la movimentazione del medicinale e il suo riutilizzo siano documentati e tracciati con la massima chiarezza ed in conformità alle GCP/ICH e all’Annex 13 – Vol 4 GMP. Per quanto riguarda la ri-etichettatura, può essere effettuata da un farmacista presso il centro clinico (D.Lvo 200/2007 art. 8 comma 3 lettera b) e contenere le informazioni previste dall’Annex 13, per le parti applicabili.
• Gli integratori possono essere considerati prodotti medicinali?
  Per “prodotto medicinale” si intende “ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata nell’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica” (D.Lvo 219/2006 art.1).
  La classificazione del prodotto e le finalità dello studio consentono di identificare la relativa normativa applicabile (sperimentazione clinica dei medicinali o studio con integratore).
  A supporto, si suggerisce di consultare l’algoritmo predisposto dalla Commissione Europea nel documento Q&A v.11 del Vol.10 di EudraLex: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/ctqa_v11.pdf.
• Qual è l’Autorità Competente per una sperimentazione clinica con integratori?
  L’Autorità Competente per una sperimentazione clinica con integratori è il Ministero della Salute.
• Il prodotto medicinale che sto sviluppando è una terapia avanzata (ATMP)?
• La classificazione di un prodotto medicinale come ATMP è esclusiva competenza del CAT (Committee for Advanced Therapy) dell'EMA. E' possibile acquisire questo parere seguendo le indicazioni riportate al link: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000296.jsp&mid=WC0b01ac058007f4bc.
• Uno studio prevede il confronto di un farmaco con un dispositivo medico. Come deve essere considerato questo studio e chi è l'Autorità Competente?
  Fermo restando la responsabilità del Promotore di definire la tipologia dello studio e la normativa applicabile, si suggerisce di consultare il documento Q&A v.11 del Vol.10 di EudraLex: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/ctqa_v11.pdf, in particolare il punto 1.6.
  Per le parti relative al farmaco, AIFA è l’Autorità Competente mentre, per quanto riguarda i dispositivi medici, è il Ministero della Salute. Il provvedimento che rilascia AIFA non esula quindi dalla necessità di acquisire dal Ministero della Salute altri eventuali provvedimenti, ove previsti dalla normativa vigente applicabile.