Ispezioni GCP sulle Sperimentazioni Cliniche dei Medicinali

• Principi di GCP ed ispezioni AIFA
• Tipologie di ispezioni GCP
• Procedure generali per la conduzione della visita ispettiva GCP:
  • Ispezione GCP al centro sperimentale
  • Ispezione GCP al Comitato etico
  • Ispezione GCP alla farmacia
  • Ispezione GCP al laboratorio di analisi
  • Ispezione GCP al Promotore e alla CRO
• Norme di riferimento

Principi di GCP ed ispezioni AIFA

La più completa definizione di GCP è quella contenuta nell’art. 1, comma 2, del Decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, “Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso clinico”, (G.U. n. 184 del 9-8-2003):

“La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione degli esseri umani. Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti ed assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa”.

Ne deriva che l’ispezione GCP dell’AIFA, in senso generale, si fonda su quattro “pilastri” portanti:

1. verifica che i diritti, la sicurezza ed il  benessere dei pazienti siano stati tutelati;
2. verifica della corretta conduzione della sperimentazione con particolare attenzione alla acquisizione (clinica e/o strumentale e di laboratorio) dei dati richiesti dal protocollo clinico e verifica della loro corretta registrazione e delle metodologie utilizzate per realizzarla;
3. verifica delle azioni messe in opera nella gestione del medicinale;
4. verifica dei procedimenti autorizzativi/regolatori/amministrativi/economici ed assicurativi previsti dalle norme in vigore in tema di sperimentazione clinica.

Sulla base della definizione di GCP sopra riportata, è evidente che i punti 1) e 2) assumono particolare rilevanza.

Le ispezioni GCP sono precedute da una riunione di apertura e si concludono con una riunione di chiusura.
E’ evidente che i temi introdotti dagli ispettori saranno diversi sulla base della tipologia dell’ispezione (al Centro sperimentale, al Comitato etico, alla Farmacia, ecc.); in ogni modo seguiranno lo schema generale, qui sinteticamente riassunto.

Ogni ispezione inizia e si conclude con riunioni alle quali partecipano i soggetti interessati.

Riunione di apertura/introduttiva
Gli ispettori illustrano gli scopi dell’ispezione GCP, forniscono chiarimenti sulla normativa, italiana ed europea che la regolano e descrivono le procedure che verranno messe in atto per la conduzione dell’ispezione, procedure che si fondano essenzialmente sui “quattro pilastri”  delle GCP.

Riunione conclusiva
L’ispezione si conclude con un colloquio finale con i soggetti interessati all’ispezione (sperimentatori,  rappresentanti del proponente lo studio clinico, farmacisti, componenti del Comitato etico, ecc.). In alcuni casi, quando i soggetti rappresentano interessi e figure diverse (ad esempio, sperimentatori e rappresentanti del promotore), gli ispettori decideranno se esiste l’opportunità di eseguire un colloquio congiunto o separato tra le parti interessate. Nel colloquio finale verranno descritte le deviazioni alla GCP e le non ottemperanze alle norme in vigore; il diverso grado delle deviazioni riscontrate potrà essere discusso ma non potrà  rappresentare la valutazione definitiva, la quale sarà esplicitata solo nel verbale ispettivo ufficiale.

Verbale ispettivo
Dopo la conclusione dell’ispezione, secondo i tempi stabiliti dalle procedure interne dell’Ispettorato GCP, ai soggetti interessati viene inviato un verbale ispettivo che riassume il risultato della verifica e che descrive le singole deviazioni riscontrate suddivise in “critiche”, “maggiori” e “minori”, secondo la classificazione in vigore presso l’Ispettorato GCP ed in linea con quanto concordato in ambito Europeo (Tabella 1). I soggetti interessati possono inviare commenti al verbale secondo i tempi indicati nella lettera di trasmissione del verbale stesso.

Tabella - Classificazione delle deviazioni

Ispezioni di sistema
Quando si parla di “ispezione di sistema”, al promotore, alla CRO, al centro sperimentale, alla Farmacia, al Comitato Etico, al Laboratorio di analisi/strutture tecniche, si intende un’ispezione basata soprattutto sulla verifica della presenza delle procedure e la conseguente attuazione di tutti i processi inerenti gli aspetti gestionali, di garanzia e controllo, relativi ai percorsi della sperimentazione clinica in generale.
Questi concetti di base sono estesi a tutte le tipologie delle ispezioni GCP, limitatamente alle specifiche competenze dei soggetti ispezionati, e sono ulteriormente approfonditi nelle specifiche sezioni.

Ispezioni comunitarie
La Direttiva 2001/20/CE (art. 15) e il relativo Decreto legislativo di recepimento 211/2003 (art. 15) introducono un elemento innovativo nel settore delle ispezioni GCP. Si tratta della normativa che stabilisce che le ispezioni GCP sono eseguite a nome della Comunità europea, e che, pertanto vi è un mutuo riconoscimento tra gli Stati membri delle ispezioni compiute da ciascun ispettorato. Ciò implica anche la possibilità che in Italia siano eseguite ispezioni da parte di altri ispettorati europei o congiuntamente con essi da parte dell'Ispettorato italiano. Tale elemento non è secondario, in quanto richiede una armonizzazione in ambito europeo delle metodologie ispettive e degli approcci ispettivi.

Tipologie di ispezioni GCP

Le tipologie di ispezioni GCP eseguite in Italia sono ispezioni presso:

• Centri sperimentali
• Comitati etici
• Farmacie ospedaliere
• Laboratori di analisi/strutture tecniche
• Sede dei Promotori
• Sede delle CRO

Nella maggior parte dei casi l’ispezione al Centro sperimentale viene eseguita contestualmente  all’ispezione presso il Comitato etico locale competente ed alla Farmacia ospedaliera della struttura sanitaria interessata.
Le ispezioni sono suddivise come segue:

• ispezioni programmate (inserite nel piano annuale AIFA)
• ispezioni richieste (da diversi Uffici dell’AIFA, dall’ISS, dall’EMA e, dalla Procura della Repubblica o da altre strutture pubbliche nazionali europee o internazionali)

ispezioni congiunte (eseguite con ispettori europei e/o di Paesi terzi anche nell’ambito del PICs-Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, per favorire l’armonizzazione e la condivisione delle procedure ispettive ed eseguite anche a fini di formazione)

Procedure generali per la conduzione della visita ispettiva GCP

Ispezione GCP al Centro Sperimentale

Dopo la riunione di apertura l’attività proseguirà nel seguente modo:

• verifica dei consensi informati
• verifica che le azioni clinico/terapeutiche ed assistenziali, all’interno del protocollo clinico (aderenza al protocollo) ed al di fuori di esso, siano state eseguite nel rispetto della prassi medica corrente  e dei principi etici espressi nella Dichiarazione di Helsinki
• verifica che tutte le reazioni ed eventi avversi siano stati correttamente segnalati (secondo il protocollo clinico e le norme in vigore) ed opportunamente seguite dal punto di vista clinico/terapeutico
• verifica dei dati originali clinici, strumentali e di laboratorio previsti, e non previsti, dal protocollo clinico (conformità al protocollo clinico ed alla prassi medica corrente)
• verifica delle procedure previste e finalizzate alla uniformità del dato clinico sperimentale raccolto
• verifica che i dati ottenuti siano stati correttamente registrati nella cartella clinica e nelle CRF (Case Report Form)
• verifica che gli strumenti utilizzati per la registrazione dei dati, comprensivi di quelli utilizzati per l’arruolamento dei pazienti, siano stati opportunamente validati e rispondano a requisiti che assicurino l’origine e la  tracciabilità del dato registrato (ci si riferisce, in particolare, ai moderni sistemi telematici)
• verifica dei documenti presenti nell’archivio dello sperimentatore secondo quanto è previsto dal capitolo 8 della GCP-ICH
• verifica delle condizioni e delle procedure relative alla conservazione dei documenti della sperimentazione clinica (conformità al Capo IV del dlgs 200/2007)

Verranno verificati i documenti riguardanti il farmaco sperimentale che attestino:

• confezionamento
• spedizione e condizioni di trasporto
• conservazione presso la farmacia del sito sperimentale
• consegna allo sperimentatore
• conservazione presso il sito sperimentale
• somministrazione ai pazienti
• restituzione da parte dei pazienti
• contabilità generale
• distruzione e/o riconsegna al Promotore lo studio clinico

Ispezione GCP al Comitato Etico (CE)

L’ispezione al CE può presentare tre diverse tipologie procedurali, finalizzate a scopi differenti:

1. Ispezione “studio specifica”:  incentrata prevalentemente  sulle procedure utilizzate e sulla documentazione relativa allo studio clinico eseguito presso la struttura sanitaria afferente al CE
2. Ispezione “di sistema”: atta ad acquisire informazioni in generale relative alla conformità dell’attività del Comitato etico stesso ai requisiti stabiliti dalle Norme di Buona Pratica Clinica, dal DM 12 maggio 2006 e dal DM 8 febbraio 2013 e informazioni relative al  funzionamento, al regolamento e alle procedure operative.
3. Entrambi le precedenti

Come è stato specificato nei principi generali verranno sempre eseguite le riunioni “di apertura” e “finale”, alle quali dovrà partecipare il Presidente del CE, o, in sua assenza, almeno un componente della segreteria scientifica e/o amministrativa del CE stesso.

Ispezione “studio specifica” sullo studio clinico eseguito nella struttura sanitaria afferente al CE
Gli ispettori verificheranno:

• Pareri espressi sul protocollo clinico e sugli eventuali emendamenti, compresi quelli relativi ad eventuali modifiche al Consenso informato (se si tratta di centro satellite, sarà verificata anche la sequenza temporale rispetto ai pareri espressi dal CE coordinatore, copia dei quali dovrà essere presente)
• Presenza di tutte le versioni adottate del protocollo clinico (verifica della firma dello sperimentatore principale)
• Verifica della presenza delle versioni aggiornate dell’Investigator’s Brochure del/i medicinale/i sperimentale/i
• Verifica della presenza di tutte le versioni autorizzate del consenso informato (CI) e del foglio informativo per il paziente
• CRF (verifica della presenza dei modelli di CRF autorizzati); se la CRF è di tipo elettronico, documentazione che ne attesti la validazione (audit trail)
• Safety: segnalazioni degli reazioni/eventi avversi seri ed inattesi, informazioni disponibili/rapporti periodici sulla sicurezza
• Informazioni sul pagamento e indennizzo per i soggetti (se applicabile)
• Curriculum vitae aggiornato dello sperimentatore e del/i cosperimentatore/i
• Autorizzazione da parte della Commissione ad hoc presso l’ISS  per gli studi di fase I (se applicabile)
• Assicurazione dello studio
• Documentazione relativa agli accordi economici tra la struttura e lo sponsor
• Rapporti intermedi o annuali sullo studio da parte dello sperimentatore
• Procedure e modalità di archiviazione (luogo di archiviazione e tempi di archiviazione)

Ispezione “di sistema”
Gli ispettori esamineranno i documenti necessari, porranno delle domande e, se lo riterranno opportuno, acquisiranno la documentazione atta a dimostrare quanto verrà dichiarato in relazione ai seguenti argomenti:

• Se il CE afferisce ad una ASL, sarà necessario verificare se ha espresso/esprime pareri anche per case di cura accreditate e/o private presenti nel territorio di competenza (verifica della idoneità alla sperimentazione di dette strutture)
• Composizione del C.E. e relativa conformità ai requisiti normativi vigenti.
• Regolamento del C.E.
• Presenza di una segreteria tecnico-scientifica e del relativo responsabile
• Frequenza delle riunioni
• Coinvolgimento di esperti esterni su tematiche specifiche
• Procedure riguardo l’attività istruttoria sulle sperimentazioni ed in particolare sul rilascio del parere unico in conformità a quanto stabilito dal DLgs 211/03
• Dichiarazione annuale per il conflitto d’interesse
• Altre tematiche sulle quali si esprime il C.E. (comprese eventuali iniziative finalizzate alla formazione in tema di sperimentazione clinica e GCP)
• Controllo periodico delle sperimentazioni (rapporti sullo stato di avanzamento e rapporto finale)
• Rapporti con gli sperimentatori
• Rapporti con altri centri coinvolti nella stessa sperimentazione e con il centro coordinatore
• Valutazione delle reazioni avverse serie ed inattese (particolare attenzione verrà posta alle relative procedure)
• Valutazione degli studi condotti da promotori no-profit ed eventuali problemi al riguardo (valutazione della conformità al DM 17/12/2004: particolare attenzione verrà posta alla istituzione del fondo per la ricerca clinica non sponsorizzata)
• Numero EudraCT per le sperimentazioni no-profit
• Valutazione dell’uso compassionevole (anche relativa agli studi expanded access); verifica della presenza di procedure ad hoc
• Modalità di sensibilizzazione degli sperimentatori per ottenere un consenso informato  sostanziale e non formale
• Assicurazione dei membri del C.E.
• Gettone di presenza per i membri del C.E.
• Introiti finanziari del C.E.
• Compensi agli sperimentatori
• Verifica che nessun costo aggiuntivo per la conduzione e la gestione delle sperimentazioni cliniche gravi sulla finanza pubblica
• Collegamento con l’Osservatorio telematico sulle Sperimentazioni Cliniche dell’AIFA (eventuali problemi)Registro delle Sperimentazioni Cliniche (pareri espressi); verifica di eventuale informatizzazione validata
• Studi osservazionali
• Valutazione dei compensi ai volontari per gli studi di bioequivalenza e di fase I
• Problemi particolari
• Procedure e modalità di archiviazione (luogo di archiviazione e tempi di archiviazione)

Ispezione GCP alla farmacia

L’ispezione presso la Farmacia ospedaliera è eseguita normalmente durante l’ispezione presso il Centro sperimentale, anche se per giustificati motivi legati alle esigenze dell’ispezione, tale visita può anche non essere effettuata.
All’ispezione deve essere presente almeno un farmacista, in servizio presso la farmacia ospedaliera, a conoscenza delle modalità di gestione del farmaco sperimentale.

L’ispezione si compone di quattro parti:

1. riunione introduttiva ed acquisizione di informazioni generali
2. esame della documentazione relativa alla sperimentazione oggetto di ispezione
3. visita della farmacia
4. riunione conclusiva con illustrazione generale dei findings

L’ispezione alla farmacia ha principalmente lo scopo di:

• Verificare che i locali, le attrezzature ed il personale siano adeguati allo scopo
• Verificare che le modalità di gestione dei farmaci sperimentali siano condotte in accordo alle GCP, esaminando le relative registrazioni, cartacee e/o informatiche
• Verificare che, per tale gestione, siano presenti procedure operative standard e/o documenti operativi

In particolare verranno verificate:

• Lo stato autorizzativo della sperimentazione al momento dell’arrivo del farmaco sperimentale
• La tracciabilità documentale del farmaco sperimentale (modalità di ricezione, distribuzione, restituzione, distruzione)
• La corretta conservazione del farmaco sperimentale
• Le procedure e la documentazione per l’effettuazione di operazioni sul farmaco sperimentale, nei casi consentiti dalla norma (confezionamento, etichettatura, mascheramento, etc.).

Ispezione GCP al laboratorio di analisi/struttura tecnica

Questo paragrafo si riferisce solo alle ispezioni GCP ai Laboratori/strutture tecniche coinvolti negli studi clinici; per essere più precisi ci si riferisce ai laboratori di chimica analitica, biochimica clinica, ematologia, microbiologia, istopatologia, citologia, genetica ed ai reparti di radiologia, medicina nucleare, altri reparti di diagnostica etc.
Sono esclusi, da questa breve introduzione, i laboratori di PK e PD (coinvolti negli studi di bioequivalenza) che verranno trattati a parte.
L’ispezione presso il laboratorio di analisi/strutture tecniche è generalmente effettuata durante l’ispezione presso il Centro sperimentale, anche se per giustificati motivi legati alle esigenze dell’ispezione, tale visita può anche non essere effettuata.
All’ispezione deve essere presente il responsabile del laboratorio o persona delegata.
L’ispezione segue i principi generali (si veda quanto già detto nel paragrafo “Principi di GCP ed ispezioni AIFA”).

L’ispezione si compone di tre parti:

1. Acquisizione di informazioni generali ed esame delle procedure operative standard collegate alle diverse attività di laboratorio/struttura tecnica
2. Esame della documentazione relativa alla sperimentazione oggetto di ispezione (particolare attenzione viene dedicata alla tracciabilità delle analisi relative ad uno o più pazienti partecipanti allo studio clinico oggetto di ispezione)
3. Visita dei locali e delle attrezzature del laboratorio/struttura tecnica (particolare attenzione verrà posta al percorso del campione prelevato al paziente dal momento del ricevimento in laboratorio, alla conservazione in frigorifero/cella, alla analisi)

Gli ispettori devono verificare i seguenti elementi, con particolare attenzione alla verifica della presenza di specifiche procedure ed alla loro applicazione:

• Accreditamento e/o autorizzazioni rilasciate al Laboratorio/struttura tecnica (GLP, GMP, ISO, EN, Autorità competenti)
• Organizzazione e personale (responsabilità, funzioni, reperibilità, formazione)
• Contratti
• Strutture e locali
• Strumenti/apparecchiature, materiali, reagenti
• Gestione dei campioni analitici (tracciabilità, ecc.)
• Materiali e metodi
• Certificati analitici/reporting (particolare attenzione alle procedure di trascrizione dei dati)
• Procedure di emergenza (mal funzionamento delle apparecchiature, ecc.)
• Sistemi di assicurazione della qualità
• Sistemi di controllo di qualità (presenza di procedure operative standard)

Ispezione GCP al promotore dello studio e alla CRO

La lettura di questa breve sintesi deve essere fatta tenendo ben presente quanto espresso nei paragrafi relativi ai “principi generali” e al “Centro sperimentale”.

Durante l’ispezione devono essere presenti i rappresentanti dell’Azienda e, in particolare il Direttore Medico, il Responsabile Assicurazione Qualità, il Responsabile della Farmacovigilanza, il/i monitor e il/i responsabile degli studi clinici.
Lo scopo è la valutazione del sistema di qualità stabilito dallo sponsor/CRO per assicurare che gli studi clinici siano condotti e i dati siano prodotti, registrati e riportati in compliance con il protocollo, la GCP e la normativa vigente in materia.

L’ispezione presso lo sponsor/CRO può essere di due tipi:

1. Ispezione di sistema
2. Ispezione di una specifica sperimentazione clinica

L’ispezione di sistema è composta da otto parti:

1. Riunione introduttiva ed acquisizione di informazioni generali
2. Esame della documentazione e colloquio con il personale coinvolto nelle diverse aree operative
3. Verifica della presenza delle procedure operative standard e della loro applicazione
4. Visita dei locali dell’archivio dello sponsor
5. Visita dei locali in cui vengono conservati i farmaci sperimentali (se gestiti direttamente dallo sponsor)
6. Visione e verifica dei database utilizzati per la gestione degli studi clinici
7. Visione e verifica dei sistemi per l’analisi dei dati degli studi
8. Riunione di chiusura

L’Ispezione di una specifica sperimentazione clinica è composta da tre parti:

1. Riunione introduttiva ed acquisizione di informazioni generali
2. Esame dei Trial Master Files e colloquio con il personale coinvolto nelle diverse aree operative
3. Riunione di chiusura

In particolare verranno verificate:

• Organizzazione generale della ricerca clinica
• Formazione del personale
• Gestione delle POS
• Gestione degli studi clinici
• Monitoraggio 
• Assicurazione della Qualità e controllo di qualità 
• Contratti con Sponso/CRO
• Gestione dei dati degli studi clinici
• Sistemi elettronici computerizzati applicati alla ricerca clinica
• Farmacovigilanza
• Gestione del farmaco sperimentale
• Archivi

Norme di riferimento

La normativa in tema di sperimentazione clinica dei medicinali si può consultare alla seguente pagina.

Si ritiene opportuno citare le norme principali (primarie), che richiamano esplicitamente le “ispezioni GCP”:

• Decreto ministeriale 15 luglio 1997 (allegato 1, GCP-ICH, paragrafo 1.29)
• Decreto legislativo 211/2003 (art. 15)
• Decreto legislativo 200/2007 (Capo VI)
• Direttiva 2001/20/EC (art. 15)
• Direttiva 2005/28/EC (Chapter 5 and 6)
• Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, che eseguono sperimentazioni di fase I di cui all’articolo 11 del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439 e di cui all’articolo 31, comma 3 del decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200

L’articolo 15 del dlgs 211/2003 stabilisce che il Ministero della Salute (ora AIFA) designa ispettori incaricati di ispezionare i luoghi interessati da una sperimentazione clinica  e, in particolare, il centro o i centri in cui si effettua la sperimentazione, i laboratori di analisi utilizzati nel corso della sperimentazione, la sede dello sponsor, nonché le strutture comunque coinvolte in qualsiasi fase di attività connessa alle sperimentazioni.
Nel medesimo articolo è riportato che le ispezioni sono svolte a nome della Comunità europea e che i risultati dell’ispezione stessa sono riconosciuti da tutti gli Stati membri dell’UE (Unione europea).
Le procedure europee di riferimento per la conduzione delle ispezioni GCP sono reperibili presso il sito web dell’EMA.

Altri documenti di eventuale riferimento:

• ISO 9000
• EN 17025
• OECD su Principi di Buone pratiche di laboratorio e conformità nel monitoraggio
• EC Guida alle Buone pratiche di fabbricazione dei prodotti medicinali
• CPMP/ICH/135/95 Note per la guida alle GCP
• CPMP/ICH/381/95 Validazione delle procedure analitiche: definizioni e terminologia
• CPMP/ICH/281/95 Validazione delle procedure analitiche: metodologia
• Farmacopea Europea